Forma Farmacéutica y formulación

Indicaciones terapéuticas

Farmacocinética y farmacodinamia

Contraindicaciones

Precauciones generales

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia

Reacciones secundarias y adversas

Interacciones medicamentosas y de otro género

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio

Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad

Dosis y vía de administración

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental

Presentaciones

Recomendaciones sobre almacenamiento

Leyendas de protección


ZINTREPID

(Ezetimiba; Simvastatina)
Hipercolesterolemiante
Comprimidos

Presentaciones en circulación

ZINTREPID 10/10 mg ORAL 14 CPR (C10C)
ZINTREPID 10/20 mg ORAL 14 CPR (C10C)
ZINTREPID 10/40 mg ORAL 14 CPR (C10C)
ZINTREPID 10/10 mg ORAL 28 CPR (C10C)
ZINTREPID 10/20 mg ORAL 28 CPR (C10C)
ZINTREPID 10/40 mg ORAL 28 CPR (C10C)
ZINTREPID 10/20 mg ORAL 7 CPR (C10C)
RECETA
Categoría de uso en Embarazo: X

MSD-Schering Plough


Menu FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada COMPRIMIDO contiene:
Ezetimiba 10 mg
Simvastatina 10, 20, 40 u 80 mg
Excipiente cbp 1 comprimido

Menu INDICACIONES TERAPÉUTICAS

ZINTREPID® (ezetimiba/simvastatina) es un producto hipolipemiante que inhibe de manera selectiva la absorción intestinal del colesterol y los esteroles relacionados; e inhibe la síntesis endógena del colesterol.
Hipercolesterolemia primaria: ZINTREPID® está indicado como tratamiento agregado a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos y colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.
El fenofibrato puede agregarse al tratamiento con ZINTREPID® en pacientes con hiperlipidemia mixta, en quienes se requiere una mayor reducción de triglicéridos, C-no-HDL y un incremento en C-HDL.
Hipercolesterolemia familiar homocigótica: ZINTREPID® está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los cuales pueden recibir también tratamientos adjuntos (por ejemplo, LDL-aféresis).

Menu FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Farmacocinética:
Absorción:
Ezetimiba: Después de su administración oral, la ezetimiba es rápidamente absorbida y transformada por conjugación en un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (glucurónido de ezetimiba). El glucorónido de ezetimiva alcanza el promedio de la concentración plasmática máxima (Cmáx.) entre 1 y 2 horas y la ezetimiba de 4 a 12 horas. La biodisponibilidad absoluta de la ezetimiba no puede determinarse ya que el compuesto es virtualmente insoluble en medios acuosos adecuados para inyección.
La administración de alimentos concomitante (comidas altas en grasa o sin grasa) no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad oral de la ezetimiba cuando se administró en forma de comprimidos de 10 mg.
Simvastatina: Se encontró que la disponibilidad del  amp;#946;-hidroxiácido a la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina fue de menos de 5% de la dosis, consistente con la amplia extracción de primer paso hepático.
Los principales metabolitos de simvastatina presentes en el plasma humano son el  amp;#946;-hidroxiácido y cuatro metabolitos activos adicionales.
En relación al estado de ayuno, los perfiles plasmáticos de los inhibidores activos y totales no resultaron afectados cuando se administró la simvastatina inmediatamente antes de una comida de prueba.
Distribución:
Ezetimiba: La ezetimiba se une a las proteínas plasmáticas humanas en 99.7% y el glucurónido de ezetimiba de 88-92%.
Simvastatina: Tanto la simvastatina como el  amp;#946;-hidroxiácido se unen a las proteínas plasmáticas humanas (95%).
La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no se presentó acumulación del medicamento después de dosis múltiples. En todos los estudios farmacocinéticos anteriores, la concentración plasmática máxima de los inhibidores se alcanzó 1.3 a 2.4 horas después de la dosis.
Metabolismo:
Ezetimiba: La ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y en el hígado por conjugación con el ácido glucorónico (una reacción de fase II) y después e excreta con la bilis. En todas las especies evaluadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). La ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba son las principales formas del medicamento detectados en plasma, lo que constituye aproximadamente 10 a 20% y 80 a 90% del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto la ezetimiba como el glucurónido ezetimiba se eliminan lentamente del plasma con evidencia de reciclaje enterohepático significativo. La vida media para la ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba es de aproximadamente 22 horas.
Simvastatina: La simvastatina es una lactona inactiva que in vivo es transformada rápidamente por hidrólisis en el ß-hidroxiácido correspondiente, el cual es un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado; la tasa de hidrólisis en plasma humano es muy baja.
En el humano la simvastatina es bien absorbida y es sometida a una extracción hepática extensa de primer paso. La extracción en el hígado depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el sitio de acción principal, con la posterior excreción de equivalentes del fármaco en la bilis. En consecuencia, la disponibilidad del fármaco activo a la circulación sistémica es baja.
Después de la inyección I.V. del metabolito  amp;#946;-hidroxiácido, su vida media promedió 1.9 horas.
Eliminación:
Ezetimiba: Después de la administración oral de 14C-ezetimiba (20 mg) en humanos, la ezetimiba total representó aproximadamente 93% de la radioactividad total en plasma. En un periodo de recolección de 10 días, aproximadamente 78% de la radioactividad administrada se recuperó en las heces y 11% en la orina. Después de 48 horas, no hubo niveles detectables de radioactividad en plasma.
Simvastatina: Después de una dosis oral de simvastatina radiactiva en humanos, 13% de la radioactividad se excretó en la orina y 60% en las heces en las 96 horas posteriores. La cantidad recuperada en las heces representa los equivalentes del medicamento absorbidos y excretados en la bilis, así como medicamento sin absorber. Luego de una inyección I.V. del metabolito  amp;#946;-hidroxiácido, se excretó en la orina en forma de inhibidores tan solo un promedio de 0.3% de la dosis IV.
Características en grupos especiales de pacientes:
Pacientes pediátricos: La absorción y metabolismo de la ezetimiba son similares entre niños y adolescentes (10 a 18 años de edad) y adultos. Basándose en la ezetimiba total, no existen diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No hay datos farmacocinéticos en la población pediátrica  amp;lt; 10 años de edad.
Pacientes geriátricos: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son alrededor de 2 veces mayores en los ancianos ( amp;#8805; 65 años de edad) que en los jóvenes (18 a 45 años de edad). El perfil de seguridad y la reducción de C-LDL son similares entre sujetos jóvenes y ancianos tratados con ezetimiba.
Insuficiencia hepática: Después de una dosis única de ezetimiba de 10 mg, el área bajo la curva (AUC) media para ezetimiba total aumentó en aproximadamente 1.7 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve (escala Child-Pugh de 5 ó 6), en comparación con sujetos sanos. En un estudio de dosis múltiples (10 mg diarios) durante 14 días, en pacientes con insuficiencia hepática moderada (escala Child-Pugh de 7 a 9), la AUC media para la ezetimiba total aumentó en aproximadamente 4 veces en el día 1 y 14, en comparación con los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a los efectos desconocidos del incremento en la exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (escala Child-Pugh  amp;gt; 9), la ezetimiba no se recomienda en estos pacientes (véase Precauciones generales).
Insuficiencia renal:
Ezetimiba: Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con enfermedad renal severa (n ≡ 8; CrCl media  amp;#8804; 30 ml/min/1.73 m 2), la AUC media para ezetimiba total aumentó aproximadamente 1.5 veces, en comparación con sujetos sanos (n ≡ 9).
Un paciente adicional en este estudio (postrasplante renal y que recibía múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina) tuvo una exposición a la ezetimiba total 12 veces mayor.
Simvastatina: En un estudio de pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina  amp;lt; 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una dosis única de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa relacionado fueron aproximadamente dos veces mayores que las observadas en voluntarios sanos.
Género: Las concentraciones plasmáticas para ezetimiba total son ligeramente mayores ( amp;lt; 20%) en mujeres que en hombres. El perfil de seguridad y la reducción de C-LDL son comparables entre hombres y mujeres tratados con ezetimiba.
Raza: Basándose en un meta-análisis de estudios farmacocinéticos con ezetimiba, no hubo diferencias farmacocinéticas entre personas de raza negra y caucásica.
Farmacodinamia: El colesterol plasmático se deriva de la absorción intestinal y síntesis endógena. ZINTREPID ® contiene ezetimiba y simvastatina, dos compuestos hipolipemiantes con mecanismos de acción complementarios. ZINTREPID ® reduce los niveles elevados de C-total, C-LDL, Apo B, TG y C-no-HDL, y aumenta el C-HDL a través de la inhibición dual de la síntesis y absorción de colesterol.
Ezetimiba: La ezetimiba inhibe la absorción intestinal de colesterol. La ezetimiba es oralmente activa con un mecanismo de acción que difiere de otras clases de compuestos para la reducción de colesterol (por ejemplo, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y estanoles vegetales). El objetivo molecular de la ezetimiba es el transportador esterol, Niemann-Pick C1 Tipo 1 (NPC1L1), que es responsable por la asimilación intestinal de colesterol y fitosteroles.
La ezetimiba se localiza en el borde del cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol, dando paso a una disminución en el envío de colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado y, juntos, estos mecanismos distintos ofrecen una reducción complementaria de colesterol.
En un estudio clínico de 2 semanas en 18 pacientes hipercolesterolémicos, la ezetimiba inhibió la absorción intestinal de colesterol en 54%, en comparación con el placebo. Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de la ezetimiba para inhibir la absorción de colesterol. La ezetimiba inhibió la absorción de [ 14C]-colesterol sin efecto en la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol, o las vitaminas A y D solubles en grasa.
Simvastatina: Después de la ingestión oral, la simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado al correspondiente  amp;#946;-hidroxiácido activo, que tiene una actividad potente en la inhibición de la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, una etapa temprana y limitante de la tasa en la biosíntesis del colesterol.
La simvastatina ha mostrado reducir tanto concentraciones normales como elevadas de C-LDL. El LDL se forma a partir de proteína de muy baja densidad (VLDL) y se cataboliza predominantemente por los receptores LDL de alta afinidad. El mecanismo del efecto de reducción de LDL de simvastatina podría involucrar tanto la reducción de la concentración de colesterol de VLDL (VC-LDL) como la inducción del receptor de LDL, dando paso a la disminución de producción y el aumento del catabolismo del C-LDL. La apolipoproteína B cae también sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, la simvastatina aumenta moderadamente el C-HDL y reduce el TG plasmático. Como resultado de estos cambios, las proporciones de colesterol total a C-HDL y colesterol de LDL a C-HDL se reducen.

Menu CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.
Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas.
Embarazo y lactancia (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).
Cuando ZINTREPID® sea administrado con fenofibrato, consulte la información para prescribir de fenofibrato.

Menu PRECAUCIONES GENERALES

Cuando se administre ZINTREPID® con fenofibrato, consulte la información para prescribir del fenofibrato.
Miopatía/rabdomiólisis: La simvastatina, al igual que otros inhibidores de la reductasa HMG-CoA, a menudo provoca miopatía manifestada como sensibilidad, debilidad o dolor muscular con la cinasa de la creatina (CK) por arriba de 10X el límite superior normal (ULN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y se han presentado fatalidades raras. El riesgo de miopatía aumenta por los niveles elevados de la actividad inhibitoria de la reductasa HMG-CoA en plasma. Los factores que predisponen la miopatía incluyen la edad avanzada ( amp;#8805; 65 años), género femenino, hipotiroidismo no controlado e insuficiencia renal.
Debido a que ZINTREPID® contiene simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de ZINTREPID® con:
Inhibidores potentes del CYP3A4: Por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, o nefazodona, particularmente con dosis altas de ZINTREPID® (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Otros fármacos: Gemfibrozil u otros fibratos, particularmente con dosis altas de ZINTREPID®. En un estudio, en el que se coadministraron ZINTREPID® de 10/20 mg/día y fenofibrato de 160 mg/día en 184 pacientes por hasta 12 semanas, no hubo reportes de miopatía. (Véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Ciclosporina o danazol: Particularmente con dosis altas de ZINTREPID® (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Amiodarona:
Con dosis mayores de ZINTREPID® (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). En un estudio clínico, se reportó miopatía en 6% de los pacientes quienes recibían simvastatina de 80 mg y amiodarona.
Bloqueadores del canal de calcio:
Verapamilo con dosis altas de ZINTREPID® (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Diltiazem con dosis altas de ZINTREPID®: Pacientes tratados con diltiazem de forma simultánea con simvastatina de 80 mg tienen un mayor riesgo de miopatía. En estudios clínicos, el riesgo de miopatía con diltiazem, en pacientes que tomaban simvastatina de 40 mg, fue similar al de los pacientes que tomaban simvastatina de 40 mg sin diltiazem (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Amlodipino con dosis mayores de ZINTREPID®. En un estudio clínico, los pacientes tratados concomitantemente con amlodipino y simvastatina de 80 mg tuvieron un riesgo ligeramente mayor de miopatía. El riesgo de miopatía en pacientes que tomaban simvastatina de 40 mg no aumentó por el uso concomitante de amlodipino (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Ácido fusídico: Los pacientes en tratamiento con ácido fusídico de forma concomitante con ZINTREPID® podrían tener un mayor riesgo de miopatía (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Niacina ( amp;#8805; 1 g/día) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis para simvastatina: En una base de datos de estudios clínicos, en el que 41,413 pacientes recibieron terapia con simvastatina, 24,747 (aproximadamente 60%) de los cuales estuvieron inscritos en estudios con una mediana de seguimiento de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 0.03, 0.08 y 0.61% a 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos estudios, los pacientes recibieron un monitoreo constante y se excluyó alguna interacción medicamentosa.
En un estudio clínico en el que los pacientes con un historia de infarto de miocardio fueron tratados con simvastatina de 80 mg/día (seguimiento medio de 6.7 años), la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 1.0% en comparación con 0.02% para los pacientes de 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía se presentaron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año posterior de tratamiento fue de aproximadamente 0.1%.
Por lo tanto:
  1. Se debe evitar el uso de ZINTREPID® de forma concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse la terapia con ZINTREPID® durante el curso del tratamiento. Debe evitarse el uso concomitante con otros medicamentos con efecto inhibitorio potente sobre el CYP3A4 en dosis terapéuticas, a menos que los beneficios de la terapia combinada justifiquen el aumento del riesgo.
  2. La seguridad y efectividad de ZINTREPID® administrado con fibratos, excepto fenofibrato no se ha estudiado. Por lo tanto, el uso concomitante de ZINTREPID® y fibratos, excepto fenofibrato debe evitarse.
    Dosis mayores a 10/20 mg/día de ZINTREPID® y fenofibrato no han sido estudiadas. Se debe tener precaución cuando se prescribe ZINTREPID® y fenofibrato, puesto que el fenofibrato puede causar miopatía cuando se administra solo. En un estudio de 12 semanas en el que 184 pacientes recibieron ZINTREPID® 10/20 mg/día + fenofibrato 160 mg/día, la coadministración fue bien tolerada. En otro estudio de 12 semanas, en el que 411 pacientes recibieron simvastatina 20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día, la coadministración fue también bien tolerada.
    Existe un mayor riesgo de miopatía cuando se utiliza simvastatina de forma simultánea con fibratos (especialmente gemfibrozil). El uso combinado de simvastatina con gemfibrozil debe evitarse, a menos que sea probable que los beneficios sobrepasen los riesgos de esta combinación de fármacos. La dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg diarios en pacientes que reciben tratamiento concomitante con gemfibrozil. Por lo tanto, aunque no se recomienda, si se utiliza ZINTREPID® en combinación con gemfibrozil, la dosis no debe exceder los 10/10 mg diarios.
  3. En pacientes quienes reciben tratamiento concomitante con ZINTREPID® y ciclosporina o danazol, la dosis de ZINTREPID® no debe exceder los 10/10 mg diarios. Los beneficios del uso de ZINTREPID® en pacientes que reciben ciclosporina o danazol deben ponderarse cuidadosamente contra los riesgos de estas combinaciones de medicamentos y debe actuarse con precaución cuando se inicia ZINTREPID® en el entorno de ciclosporina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
  4. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con ZINTREPID® y amiodarona o verapamilo, la dosis de ZINTREPID® no debe exceder los 10/20 mg diarios. Debe evitarse el uso combinado de ZINTREPID® en dosis mayores a 10/20 mg diarios con amiodarona o verapamilo, a menos que sea muy probable que los beneficios justifiquen el aumento del riesgo de miopatía.
  5. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con ZINTREPID® y diltiazem, la dosis de ZINTREPID® no debe exceder los 10/40 mg diarios, a menos que sea probable que los beneficios justifiquen el aumento del riesgo de miopatía.
  6. Debe actuarse con precaución cuando se prescribe amlodipino con ZINTREPID® de 10/80 mg ya que hay un ligero aumento en el riesgo de miopatía con el uso concomitante.
  7. Se han observado casos de miopatía/rabdomiólisis con simvastatina coadministrada con dosis modificadoras de lípidos ( amp;#8804; 1 g/día) de niacina. En un estudio cardiovascular doble ciego, aleatorizado, en curso realizado en China, el Reino Unido y Escandinavia, un análisis provisional por el Comité de Monitoreo de Seguridad Independiente reveló que la incidencia de miopatía entre aproximadamente 4,700 pacientes del RU/Escandinavia tratados con simvastatina de 40 mg o ezetimiba/simvastatina de 10/40 mg coadministrados con niacina/laropiprant de 2 g/40 mg de liberación extendida (ER) es similar a la incidencia general reportada en la base de datos de estudios clínicos para simvastatina de 40 mg (0.08%). Sin embargo, en aproximadamente 3900 pacientes chinos en el mismo grupo de tratamiento, la incidencia es mayor a la esperada (aproximadamente 0.9%). El riesgo de miopatía no aumentó entre 8,600 pacientes chinos del RU o escandinavos en el grupo de control (placebo más simvastatina de 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg). No hubo una contribución aparente de la ezetimiba al incremento en la incidencia de miopatía. Debido a que la incidencia de miopatía es mayor en los pacientes chinos que en el resto, debe actuarse con precaución cuando se trata a pacientes chinos con ZINTREPID® (particularmente dosis de 10/40 mg o mayores) coadministrados con dosis modificadoras de lípidos ( amp;#8804; 1 g/día) de niacina o productos que contienen niacina. Debido a que el riesgo de miopatía se relaciona con la dosis, no se recomienda el uso de ZINTREPID® de 10/80 mg con dosis modificadoras de lípidos ( amp;#8804; 1 g/día) de niacina o productos que contienen niacina en pacientes chinos. Se desconoce si existe un mayor riesgo de miopatía con la coadministración en otros pacientes asiáticos.
  8. Los pacientes que toman ácido fusídico y ZINTREPID® deben vigilarse estrechamente. Debe considerarse la suspensión temporal del tratamiento con ZINTREPID®.
  9. Debe alertarse a todos los pacientes que inician la terapia con ZINTREPID® o aquellos cuya dosis de ZINTREPID® deber aumentada, sobre el riesgo de miopatía e indicarles que reporten de inmediato cualquier sensibilidad, debilidad o dolor muscular sin explicación. La terapia con ZINTREPID® debe interrumpirse de inmediato si se diagnostica o se tiene sospecha de miopatía. La presencia de estos síntomas, y un nivel de CK  amp;gt; 10 veces el límite superior de lo normal indican miopatía. En la mayoría de los casos, cuando los pacientes interrumpieron inmediatamente el tratamiento con simvastatina, los síntomas musculares y los incrementos en la CK se resolvieron. Se puede considerar medir periódicamente la CK en pacientes que inician la terapia con ZINTREPID® o cuya dosis se incrementa. Se recomiendan determinaciones periódicas de CK para pacientes cuya dosis se ajusta a 10/80 mg. No existe garantía acerca de que dicho monitoreo prevenga la miopatía.
  10. Muchos de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis con la terapia de simvastatina tenían historiales médicos complicados, incluyendo insuficiencia renal regularmente como consecuencia de diabetes mellitus durante largo tiempo. Esos pacientes, ameritan un monitoreo más cuidadoso. La terapia con ZINTREPID® debe interrumpirse temporalmente por unos cuantos días antes de cirugía mayor electiva y cuando se presenta alguna condición quirúrgica o médica mayor.
Enzimas hepáticas: En estudios de coadministración controlada en pacientes que recibían ezetimiba con simvastatina, se han observado aumentos consecutivos de las transaminasas ( amp;#8804; 3 X ULN). (Véase Reacciones secundarias y adversas).
Se recomienda que se realicen pruebas de LFT antes de iniciar el tratamiento con ZINTREPID® y en lo sucesivo, cuando esté clínicamente indicado. Los pacientes ajustados a la dosis de 10/80 mg deben recibir una prueba adicional antes del ajuste, 3 meses después del ajuste a la dosis de 10/80 mg, y periódicamente en lo sucesivo (por ejemplo, semestralmente) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse especial atención a los pacientes que desarrollen niveles elevados de transaminasas séricas y, en dichos pacientes, los análisis deben repetirse inmediatamente y después realizarse con mayor frecuencia. Si los niveles de transaminasas muestran evidencia de progresión, particularmente si se elevan a 3 X ULN y son persistentes, el medicamento debe suspenderse.
ZINTREPID® debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o tienen un historial de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o los aumentos persistentes no explicados de las transaminasas son contraindicaciones al uso de ZINTREPID®.
Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con ZINTREPID® estos pacientes (véase Farmacocinética y farmacodimania en humanos).
Fibratos: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de ZINTREPID® administrado con fibratos, excepto para fenofibrato; por lo tanto, debe evitarse la coadministración de ZINTREPID® y fibratos, excepto para fenofibrato (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Fenofibrato: Si se sospecha la presencia de colelitiasis en un paciente que recibe ZINTREPID® y fenofibrato, se recomienda la realización de estudios de la vesícula biliar y debe considerarse una terapia hipolipemiante alternativa (véase Reacciones secundarias y adversas e Información para prescribir del fenofibrato).
Ciclosporina: Debe actuarse con precaución cuando se inicia ZINTREPID® en pacientes que estén tomando ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben monitorearse en pacientes que reciben ZINTREPID® y ciclosporina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Anticoagulantes: Si se agrega ZINTREPID® a warfarina, otro anticoagulante coumarínico, o fluindiona, debe monitorearse adecuadamente la Proporción Normalizada Internacional (INR) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Uso pediátrico: Se evaluó la seguridad y eficacia de ZINTREPID® en pacientes 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica en un estudio clínico controlado en hombres adolescentes y en mujeres posmenárquicas por al menos un año. Los pacientes adolescentes tratados con ZINTREPID® tenían un perfil de experiencia adversa similar al de los pacientes adultos tratados con ZINTREPID®. No se han estudiado dosis mayores a 10/40 mg/día en esta población. En este estudio controlado, no hubo un efecto detectable sobre el crecimiento o maduración sexual en las mujeres u hombres adolescentes, o algún efecto sobre la duración del ciclo menstrual en las mujeres. (Véase Dosis vía de administración y Reacciones secundarias y adversas.) ZINTREPID® no se ha estudiado en pacientes menores a 10 años de edad o en niñas premenárquicas.
Uso en ancianos: Debido a que la edad avanzada ( amp;#8805; 65 años) es un factor de predisposición para miopatía, ZINTREPID® debe prescribirse con cuidado en los ancianos. En un estudio clínico de pacientes tratados con simvastatina de 80 mg/día, los pacientes de 65 años de edad o más tuvieron un mayor riesgo de miopatía en comparación con pacientes de menos de 65 años de edad.

Menu RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: La aterosclerosis es un proceso crónico, y ordinariamente suspender la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.
ZINTREPID® está contraindicado durante el embarazo (ver Precauciones o efectos relacionados con carcinogenesis, mutagenesis, teratogenesis y desarrollo, Desarrollo fetal).
Simvastatina: No se ha determinado la seguridad de la simvastatina en mujeres embarazadas, ni se han hecho ensayos clínicos comparativos con simvastatina en ellas. Se han recibido escasos reportes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA, pero en un estudio prospectivo de unos 200 embarazos en los que hubo exposición del feto durante el primer trimestre a la simvastatina o a otro inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con la simvastatina, la incidencia de anomalías congénitas fue similar a la observada en la población general. Ese número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de las anomalías congénitas de 2.5 veces o más sobre su incidencia en la población general.
Aunque no hay ningún indicio de que la incidencia de anomalías congénitas en los hijos de pacientes que han tomado simvastatina u otro inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con ella difiera de la observada en la población general, el tratamiento de las embarazadas con simvastatina puede disminuir las concentraciones fetales de mevalonato, que es un precursor en la síntesis de colesterol. Por lo tanto, no se debe usar ZINTREPID® en mujeres embarazadas, que están tratando de embarazarse o que pueden estar embarazadas. El tratamiento con ZINTREPID® se debe suspender durante todo el embarazo o hasta que se haya comprobado que la paciente no está embarazada (ver Contraindicaciones).
Ezetimiba: No hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embarazadas.
Cuando se administró ezetimiba con simvastatina a ratas embarazadas en estudios sobre el desarrollo embriofetal, no se observó ningún efecto teratogénico. En conejas embarazadas hubo una baja incidencia de malformaciones esqueléticas (ver Precauciones o efectos relacionados con carcinogenesis, mutagenesis, teratogenesis y desarrollo, Desarrollo fetal).
Lactancia: Los estudios en ratas han mostrado que la ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si los componentes activos de ZINTREPID® son excretados con la leche humana, por lo que no se debe administrar ZINTREPID® a mujeres que están amamantando.

Menu REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

Se evaluó la seguridad de ZINTREPID® (o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a ZINTREPID®) en aproximadamente 12,000 pacientes en estudios clínicos. ZINTREPID® fue por lo general bien tolerado.
Se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes ( amp;#8804; 1/100,  amp;lt; 1/10) o poco comunes ( amp;#8804; 1/1,000,  amp;lt; 1/100); relacionadas con el medicamento, en pacientes que tomaban ZINTREPID® (n ≡ 2,404) y una mayor incidencia que en el placebo (n ≡ 1,340):
Investigaciones:
Común: aumento de ALAT y/o ASAT; incremento en la CK sanguínea.
Poco común: aumento de la bilirrubina en sangre; incremento en el ácido úrico sanguíneo; elevación en la g-glutamiltransferasa; incremento en la proporción normalizada internacional; proteína presente en orina; pérdida de peso.
Trastornos del sistema nervioso:
Poco común: mareos; cefalea.
Trastornos gastrointestinales:
Poco común: dolor abdominal; molestias abdominales; dolor abdominal superior; dispepsia; flatulencias; náusea; vómito.
Trastornos del tejido cutáneo y S.C.:
Poco común: prurito; erupciones.
Trastornos del tejido conectivo y musculoesquelético:
Poco común: artralgia; espasmos musculares; debilidad muscular; molestia musculoesquelética; dolor de cuello; dolor en extremidad.
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:
Poco común: astenia; fatiga; malestar; edema periférico.
Trastornos psiquiátricos:
Poco común: trastornos del sueño.
Se reportaron las siguientes experiencias adversas comunes ( amp;#8804; 1/100,  amp;lt; 1/10) o poco comunes ( amp;#8804; 1/1,000,  amp;lt; 1/100); relacionadas con el medicamento, en pacientes que tomaban ZINTREPID® (n ≡ 9,595) y una mayor incidencia que las estatinas administradas solas (n ≡ 8,883):
Investigaciones:
Común: aumento de ALAT y/o ASAT.
Poco común: incremento de la bilirrubina sanguínea; aumento de la CK en sangre; elevación en la g-glutamiltransferasa.
Trastornos del sistema nervioso:
Poco común: cefalea; parestesia.
Trastornos gastrointestinales:
Poco común: distensión abdominal; diarrea; boca seca; dispepsia; flatulencia; enfermedad de reflujo gastroesofágico; vómito.
Trastornos del tejido cutáneo y S.C.:
Poco común: prurito; erupciones; urticaria.
Trastornos del tejido conectivo y musculoesquelético:
Común: mialgia.
Poco común: artralgia; dolor lumbar; espasmos musculares; debilidad muscular; dolor musculoesquelético; dolor en extremidad.
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:
Poco común: astenia; dolor toráxico; fatiga; edema periférico.
Trastornos psiquiátricos:
Poco común: insomnio.
ZINTREPID® coadministrado con fenofibrato: En un estudio clínico controlado, el perfil de reacciones adversas reportado para ZINTREPID® coadministrados con fenofibrato fue consistente con aquellos reportados para ZINTREPID® y/o fenofibrato solos.
Pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad): En un estudio que involucra a pacientes adolescentes (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (n ≡ 248), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con ZINTREPID® fue similar al de los pacientes adultos tratados con ZINTREPID®.
Experiencia después de la comercialización: Se han reportado las siguientes reacciones adversas adicionales en el uso poscomercialización con ZINTREPID® o durante los estudios clínicos o uso poscomercialización con uno de los componentes individuales.
Las reacciones adversas reportadas para ZINTREPID® son consistentes con aquellas previamente reportadas con ezetimiba y/o simvastatina.
Investigaciones: Prueba de función hepática anormal.
Trastornos del sistema linfático y sanguíneo: Trombocitopenia; anemia.
Trastornos del sistema nervioso: Neuropatía periférica; pérdida de memoria.
Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastinales: Tos.
Trastornos gastrointestinales: Estreñimiento; pancreatitis; gastritis.
Trastornos del tejido cutáneo y S.C.: Alopecia; reacciones hipersensibles, incluyendo erupciones, urticaria, anafilaxis, angioedema; eritema multiforme.
Trastornos del tejido conectivo y musculoesquelético: Calambres musculares; miopatía/rabdomiólisis (véase Precauciones generales).
Trastornos del metabolismo y nutrición: Disminución del apetito.
Trastornos vasculares: Bochornos; hipertensión.
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Dolor.
Trastornos hepatobiliares: Hepatitis/ictericia; insuficiencia hepática; colelitiasis; colecistitis.
Trastornos psiquiátricos: Depresión.
Rara vez se reportó un síndrome de hipersensibilidad aparente que incluyó algunos de las siguientes características: angioedema, síndrome tipo lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de ESR, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, eritema, disnea y malestar.
Ezetimiba coadministrado con fenofibrato: En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes recibieron tratamiento por hasta 12 semanas y 576 por hasta 1 año. Este estudio no se diseñó para comparar grupos de tratamiento por eventos no infrecuentes. Las tasas de incidencia (IC de 95%) para elevaciones clínicamente importantes ( amp;gt; 3 X ULN, consecutivas) en las transaminasas séricas fueron de 4.5% (1.9, 8.8) y 2.7% (1.2, 5.4) para monoterapia con fenofibrato y ezetimiba coadministrado con fenofibrato, respectivamente, ajustadas para exposición al tratamiento. Las tasas de incidencia correspondientes para colecistectomía fueron de 0.6% (0.0, 3.1) y 1.7% (0.6, 4.0) para monoterapia con fenofibrato y ezetimiba coadministrado con fenofibrato, respectivamente (véase Precauciones generales). No hubo elevaciones de CPK  amp;gt; 10 X ULN en alguno de los grupos de tratamiento en este estudio.

Menu INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

ZINTREPID® no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se coadministró ezetimiba con simvastatina.
ZINTREPID® es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina.
Interacciones con CYP3A4: En estudios preclínicos, se demostró que la ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P-450. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre ezetimiba y los medicamentos que se son metabolizados por los citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, y 3A4, o N-acetiltransferasa. La simvastatina se metaboliza por el CYP3A4 pero no tiene actividad inhibitoria del CYP3A4; por lo tanto, no se espera que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por el CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes del CYP3A4 incrementan el riesgo de miopatía al reducir la eliminación del componente simvastatina de ZINTREPID®:
(Véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis): Itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, nefazodona.
Interacciones con medicamentos para reducción de lípidos que pueden provocar miopatía cuando se administran solos: El riesgo de miopatía aumenta también con los siguientes medicamentos para la reducción de lípidos que no son inhibidores potentes del CYP3A4, pero pueden provocar miopatía cuando se administran solos.
(Véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis): Gemfibrozil, otros fibratos.
En un estudio, en el que se coadministraron ZINTREPID® de 10/20 mg/día y fenofibrato de 160 mg/día en 184 pacientes por hasta 12 semanas, no hubo reportes de miopatía.
Interacciones con otros medicamentos:
Ciclosporina o danazol: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta mediante la administración concomitante de ciclosporina o danazol, particularmente con dosis mayores de ZINTREPID® (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).
Amiodarona: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta mediante la administración concomitante de amiodarona con dosis mayores de ZINTREPID® (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).
Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina redujo la AUC media de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) aproximadamente en 55%. La reducción incremental de C-LDL debida a la adición de ZINTREPID® a colestiramina podría verse disminuida por esta interacción.
Bloqueadores del canal de calcio:
Verapamilo: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta mediante la administración concomitante de verapamilo con dosis mayores de ZINTREPID® (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).
Diltiazem: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta mediante la administración concomitante de diltiazem con ZINTREPID® 10/80 (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).
Amlodipino: Los pacientes que reciben amlodipino de forma concomitante con ZINTREPID® de 10/80 tienen un riesgo ligeramente mayor de miopatía (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).
Ácido fusídico: Los pacientes que reciben ácido fusídico simultáneamente con ZINTREPID® podrían tener un mayor riesgo de miopatía (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).
Fibratos: No se han estudiado la seguridad y eficacia de ZINTREPID® administrado con fibratos, excepto fenofibrato. En un estudio, en el que se coadministraron ZINTREPID® de 10/20 mg/día y fenofibrato de 160 mg/día en 184 pacientes por hasta 12 semanas, ningún paciente experimentó eventos relacionados con la vesícula biliar. Los fibratos podrían aumentar la excreción de colesterol en la bilis y producir así colelitiasis.
La seguridad y efectividad de la ezetimiba coadministrada con fenofibrato se evaluaron en un estudio clínico (véase Reacciones secundarias y adversas); la coadministración de la ezetimiba con otros fibratos no se ha estudiado. En un estudio preclínico en perros, la ezetimiba incrementó el colesterol en la bilis de la vesícula biliar. Aunque se desconoce la relevancia de este hallazgo preclínico para los humanos, la coadministración de ZINTREPID® con fibratos, diferentes del fenofibrato, no se recomienda hasta que se estudie el uso en pacientes.
Fenofibrato: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de fenofibrato aumentó las concentraciones de ezetimiba total en aproximadamente 1.5 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo.
Gemfibrozil: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de gemfibrozil aumentó las concentraciones de ezetimiba total en aproximadamente 1.5 veces. Este incrementó no se considera clínicamente significativo. No hay información clínica disponible.
Niacina: En un estudio concomitante de 15 adultos saludables, ZINTREPID® (10/20 mg diarios durante 7 días) provocó un pequeño incremento en las AUC medias de niacina (22%) y ácido nicotinúrico (19%) administrado como tabletas de liberación extendida de Niaspan (1,000 mg durante 2 días y 2,000 mg durante 5 días después de un desayuno bajo en grasa). En el mismo estudio, el Niaspan concomitante aumentó ligeramente las AUC medias de ezetimiba (9%), ezetimiba total (26%), simvastatina (20%) y simvastatina ácida (35%). Estos incrementos no se consideran clínicamente significativos. (Véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis.)
Otras interacciones: El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben al CYP3A4 y pueden aumentar los niveles plasmáticos de los medicamentos metabolizados por CYP3A4. El efecto del consumo típico (un vaso diario de 250 ml) es mínimo (aumento del 13% en la actividad del inhibidor de la reductasa HMG-CoA plasmático activo, medido por el área bajo la curva concentración-tiempo) y sin relevancia clínica. Sin embargo, cantidades muy grandes (más de 1 litro diario) aumentan significativamente los niveles plasmáticos de la actividad inhibitoria de la reductasa HMG-CoA durante la terapia con simvastatina y debe evitarse mientras se toma ZINTREPID® (véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).
Anticoagulantes: En dos estudios clínicos, uno en voluntarios normales y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, la simvastatina de 20-40 mg/día potenció de forma modesta el efecto de los anticoagulantes coumarina: el tiempo de protrombina, reportado como promedio normalizado internacional (INR), incrementó desde un valor basal de 1.7 a 1.8 y de 2.6 a 3.4 en los estudios en voluntarios y pacientes, respectivamente. En los pacientes que toman anticoagulantes coumarina, el tiempo de protrombina debe determinarse antes de iniciar ZINTREPID® y con frecuencia suficiente durante la terapia temprana para asegurar que no se presenten alteraciones significativas en el tiempo de protrombina. Una vez que se documenta un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina pueden monitorearse a los intervalos regulares recomendados para los pacientes que reciben anticoagulantes coumarina. Si la dosis de ZINTREPID® se cambia o interrumpe, debe repetirse el mismo procedimiento. La terapia con simvastatina no ha sido asociada con sangrado o con cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.
En un estudio de doce hombres adultos sanos, la administración concomitante de ezetimiba (10 mg o.d.) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina. Ha habido reportes poscomercialización de aumento del promedio normalizado internacional en pacientes que han agregado ezetimiba a warfarina o fluindiona. La mayoría de estos pacientes tomaban también otros medicamentos (véase Precauciones generales).
El efecto de ZINTREPID® sobre el tiempo de protrombina no se ha estudiado.
Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de la ezetimiba pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta menor tasa de absorción no se considera clínicamente significativa.
Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes de postrasplante renal con aclaramiento de creatinina  amp;gt; 50 ml/min con una dosis estable de ciclosporina, una dosis única de 10 mg de ezetimiba resultó en un incremento de 3.4 veces (rango de 2.3 a 7.9 veces) en la AUC media para la ezetimiba total comparada con una población control saludable de otro estudio (n ≡ 17). En un estudio diferente, un paciente de trasplante renal con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina de 13.2 ml/min/1.73 m2) que recibía múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, tubo una exposición 12 veces mayor a la ezetimiba total en comparación con los testigos. En un estudio cruzado, de dos periodos, en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7, resultó en un incremento promedio de 15% en el AUC de ciclosporina (rango de disminución de 10 a 51%) en comparación con una dosis única de 100 de ciclosporina sola (véase Precauciones generales).

Menu ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO

En estudios clínicos controlados de coadministración, la incidencia de aumentos clínicamente importantes en las transaminasas séricas (ALAT y/o ASAT  amp;#8804; 3 X ULN, consecutivas) fue de 1.7% para pacientes tratados con ZINTREPID®. Estos aumentos fueron por lo general asintomáticas, no asociados con colestasis, y regresaron a línea de base después de la interrupción de la terapia o con la continuación del tratamiento. (Véase Precauciones generales.)
Se observaron aumentos clínicamente importantes de CK ( amp;#8804; 10 X ULN) en 0.2% de los pacientes tratados con ZINTREPID®.

Menu PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

Carcinogénesis:
Ezetimiba: En estudios de dos años realizados en ratones y ratas, la ezetimiba no fue carcinogénica.
Simvastatina: Los estudios iniciales de carcinogenicidad con simvastatina, llevados a cabo en ratas y ratones, emplearon dosis que variaban de 1 a 25 mg/kg/día. No se encontró evidencia en ningún tejido de tumores relacionados con el tratamiento. Se observó un incremento estadísticamente significativo (p  amp;#8804; 0.05) en la incidencia de adenomas de células foliculares tiroideas en ratas hembra que recibían 25 mg/kg de simvastatina por día (16 veces la dosis humana máxima recomendada). Este tipo de tumor benigno se limitó a ratas hembra; no se observaron cambios similares en ratas macho o en ratas hembra en dosis menores (hasta 5 mg/kg/día). Estos tumores son un efecto secundario que refleja un aumento de la depuración de la hormona tiroidea mediado por la simvastatina en la rata hembra. No se identificó otro aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores en ningún tejido de las ratas que recibían simvastatina.
Los datos de ambos estudios indicaron que con todas las dosificaciones ocurrió una hiperplasia epitelial escamosa del pre-estómago. Estos cambios gástricos se confinan a una estructura anatómica que no se encuentra en hombres. Además, no se afectaron las células idénticas encontradas en otras ubicaciones (por ejemplo, esófago y unión anorrectal de rata, ratón y perro).
Los resultados de un estudio adicional de carcinogenicidad de 73 semanas, en ratones que recibían dosis de simvastatina de hasta 400 mg/kg/día (250 veces la dosis humana máxima recomendada, con base en una persona de 50 kg), mostraron mayores incidencias de carcinomas y adenomas hepatocelulares, adenomas pulmonares y adenomas de la glándula de Harder. Basándose en este estudio y en el estudio inicial de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones, se estableció una dosis exenta de efectos de 25 mg/kg/día (16 veces la dosis humana máxima recomendada).
Los resultados de un estudio adicional de carcinogenicidad de 106 semanas, en ratas que recibían dosis de simvastatina que variaban de 50 mg/kg/día a 100 mg/kg/día (31 a 63 veces la dosis humana máxima recomendada) exhibieron un incremento, relacionado con el tratamiento, en la incidencia de neoplasmas hepatocelulares. La dosis sin efecto permanece en 25 mg/kg/día (16 veces la dosis humana máxima recomendada) como se estableció en el estudio inicial de carcinogenicidad.
Se observó también un aumento en la incidencia de lesiones hiperplásicas de la tiroides; sin embargo, esto es consistente con el hallazgo previo acerca de que esta es un respuesta específica a las especies y no tiene implicaciones para el hombre.
Mutagénesis: ZINTREPID® la combinación de ezetimiba con simvastatina no fue genotóxica en una serie de ensayos in vitro e in vivo.
Ezetimiba: La ezetimiba no fue genotóxica en una serie de pruebas in vivo e in vitro.
Simvastatina: Tanto la simvastatina como en el correspondiente ácido abierto  amp;#946;-hidroxiácido han sido sometidos a una amplia serie de pruebas de toxicidad genética in vitro e in vivo. Éstas incluyen ensayos para mutagénesis microbiana, mutagénesis de célula mamífera, rompimiento de ADN de una sola cadena y pruebas para aberraciones cromosómicas. Los resultados de estos estudios no ofrecieron evidencia de una interacción entre simvastatina o  amp;#946;-hidroxiácido con material genético a las mayores concentraciones no citotóxicas solubles probadas en sistemas de ensayo in vitro o en las dosis máximas toleradas in vivo.
Reproducción:
Ezetimiba: La ezetimiba no afectó la fertilidad de ratas macho o hembra.
Simvastatina: A las dosis máximas toleradas tanto en ratas como en conejos, la simvastatina no tuvo efectos sobre la fertilidad o la función reproductiva.
Desarrollo: ZINTREPID® la administración concomitante de ezetimiba y simvastatina no fue teratogénica en ratas. En conejas preñadas, se observó una incidencia baja de malformaciones esqueléticas (vértebras caudales fundidas, menor número de vértebras caudales) cuando se administró ezetimiba (1,000 mg/kg;  amp;#8804; 146 veces la exposición humana a 10 mg diarios con base en el AUC 0-24h para ezetimiba total) con simvastatina (5 y 10 mg/kg). La exposición a la forma farmacológicamente activa de simvastatina fue más de 246 veces la exposición humana a 10 mg diarios con base en el AUC0-24h.
Ezetimiba: La ezetimiba no fue teratogénica en ratas o conejos y tampoco tuvo efecto sobre el desarrollo pre o posnatal.
Simvastatina: A las dosis máximas toleradas tanto en ratas como en conejos, la simvastatina no produjo malformaciones fetales y no tuvo efectos sobre el desarrollo neonatal. Sin embargo, en ratas, una dosis oral de 60 mg/kg/día de hidroxiácido (metabolito farmacológicamente activo de la simvastatina), resultó en un menor peso corporal materno y un aumento en la incidencia de resorciones fetales y malformaciones esqueléticas en comparación con los testigos. Los estudios posteriores llevados a cabo en dosis de hasta 60 mg/kg/día con este metabolito, mostraron que estas resorciones y malformaciones esqueléticas fueron consecuencias de toxicidad materna (lesiones anteriores del estómago asociadas con pérdida de peso materno) específicas a roedores y es muy poco probable que se deban a un efecto directo sobre el feto en desarrollo.
Aunque no se han realizado estudios con simvastatina, el tratamiento materno de ratas preñadas con un inhibidor de la reductasa HMG-CoA, cercanamente relacionado, en dosis de 80 y 400 mg/kg/día (10 y 52 veces la dosis terapéutica máxima recomendada con base en mg/m2 de área de superficie corporal) ha mostrado reducir los niveles plasmáticos fetales de mevalonato.

Menu DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

El paciente debe estar en una dieta de reducción de colesterol estándar antes de recibir ZINTREPID® y debe continuar en esta dieta durante el tratamiento con ZINTREPID®. La dosis debe individualizarse de acuerdo con el nivel basal de C-LDL, la meta recomendada del tratamiento y la respuesta del paciente. ZINTREPID® debe tomarse como una dosis única diaria en la tarde, con o sin alimento.
El rango de dosis es desde 10/10 mg/día hasta 10/80 mg/día. La dosis de inicio habitual recomendada es de 10/20 mg/día. Podría considerarse el inicio de la terapia con 10/10 mg/día para pacientes que requieran reducciones menos agresivas de C-LDL. Los pacientes que requieran una mayor reducción en C-LDL (mayor a 55%) podrían iniciar con 10/40 mg/día. Después del inicio o ajuste de ZINTREPID®, pueden analizarse los niveles después de 2 o más semanas y ajustarse la dosis, de ser necesario. La dosis de 10/80 mg de ZINTREPID® debe utilizarse únicamente para aquellos pacientes quienes no han alcanzado su meta de C-LDL utilizando la dosis de 10/40 mg (véase Precauciones generales).
Coadministración con fenofibrato: La dosis de ZINTREPID® que se debe utilizar de forma concomitante con fenofibrato es de 10/10 ó 10/20 mg/día (véase Precauciones generales).
Dosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosis de ZINTREPID® recomendada para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10/40 ó 10/80 mg/día por la tarde. ZINTREPID® debe utilizarse como un complemento a otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) en estos pacientes o si dichos tratamientos no están disponibles.
Empleo en ancianos: No se requiere ajustar la dosis para pacientes ancianos (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).
Empleo en pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad): La dosis de inicio recomendada habitualmente es de 10/10 mg o.d. por la tarde. El rango de dosis recomendada es desde 10/10 hasta un máximo de 10/40 mg/día. Las dosis deben individualizarse según la meta de la terapia recomendada.
Niños  amp;lt; 10 años: No se recomienda el tratamiento con ZINTREPID®.
Empleo en pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (escala Child-Pugh 5 ó 6). El tratamiento con ZINTREPID® no se recomienda en pacientes con disfunción hepática moderada (escala Child-Pugh 7 a 9) o severa (escala Child-Pugh  amp;gt; 9). (Véase Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).
Empleo en pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajustar la dosis para pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario el tratamiento en pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina ″ 30 ml/min), las dosis por encima de 10/10 mg/día deben implementarse con precaución. (Véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).
Coadministración con otros medicamentos: La dosis de ZINTREPID® debe administrarse 2 o más horas antes o 4 horas o más después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.
En pacientes que toman ciclosporina o danazol concomitantemente con ZINTREPID®, la dosis de ZINTREPID® no debe exceder 10/10 mg/día (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).
En pacientes que toman amiodarona o verapamilo simultáneamente con ZINTREPID®, la dosis de ZINTREPID® no debe exceder 10/20 mg/día (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).
En pacientes que toman diltiazem de forma concomitante con ZINTREPID®, la dosis de ZINTREPID® no debe exceder 10/40 mg/día (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).
No se han estudiado la seguridad y eficacia de ZINTREPID® administrado con fibratos, excepto para fenofibrato. Por lo tanto, debe evitarse la combinación de ZINTREPID® y fibratos, excepto fenofibrato (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).
Existe un mayor riesgo de miopatía cuando se utiliza simvastatina de forma simultánea con fibratos (especialmente gemfibrozil). Por lo tanto, aún cuando no se recomienda, si ZINTREPID® se utiliza en combinación con gemfibrozil, la dosis no debe exceder los 10/10 mg diarios (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Menu MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

ZINTREPID®.No puede recomendarse un tratamiento específico para la sobredosis con ZINTREPID®. En caso de sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de apoyo. La coadministración de ezetimiba (1,000 mg/kg) y simvastatina (1,000 mg/kg) fue bien tolerada en los estudios de toxicidad oral aguda en ratones y ratas. No se observaron signos clínicos de toxicidad en estos animales. La LD50 oral estimada para ambas especies fue ezetimiba  amp;#8804; 1,000 mg/kg/simvastatina  amp;#8804; 1,000 mg/kg.
Ezetimiba: En estudios clínicos, la administración de ezetimiba de 50 mg/día a 15 sujetos sanos por hasta 14 días, 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria por hasta 56 días y 40 mg/día a 27 pacientes con sitosterolemia homocigótica durante 26 semanas fue generalmente bien tolerada.
Se reportaron algunos casos de sobredosis; la mayoría no estuvieron asociados con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no fueron serias.
Simvastatina: Se reportaron algunos casos de sobredosis; la dosis máxima tomada fue de 3.6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.

Menu PRESENTACIONES

Cajas con 7, 14, 21 y 28 comprimidos de:
ZINTREPID® 10/10 (ezetimiba 10 mg/simvastatina
10 mg).
ZINTREPID® 10/20 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 20 mg).
ZINTREPID ® 10/40 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 40 mg).
ZINTREPID® 10/80 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 80 mg).

Menu RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Manténgase el envase bien cerrado.

Menu LEYENDAS DE PROTECCIÓN, LABORATORIO Y REGISTRO/IPPA

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Última actualización: 2012-01-13