Forma Farmacéutica y formulación

Indicaciones terapéuticas

Farmacocinética y farmacodinamia

Contraindicaciones

Precauciones generales

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia

Reacciones secundarias y adversas

Interacciones medicamentosas y de otro género

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio

Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad

Dosis y vía de administración

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental

Presentaciones

Recomendaciones sobre almacenamiento

Leyendas de protección


EXFORGE HCT

(Amlodipino; Hidroclorotiazida; Valsartán)
Tratamiento de hipertensión esencial
Comprimidos

Presentaciones en circulación

EXFORGE HCT 5/160/12.5 mg ORAL 14 CPR (C09D1)
EXFORGE HCT 5/12.5/160 mg ORAL 28 CPR (C09D1)
EXFORGE HCT 10/25/320 mg ORAL 28 CPR (C09D1)
RECETA
Categoría de uso en Embarazo: X

Novartis


Menu FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada COMPRIMIDO contiene:
Besilato de amlodipino equivalente a
de amlodipino
5 mg10 mg5 mg10 mg10 mg
Valsartán160 mg160 mg160 mg160 mg320 mg
Hidroclorotiazida12.5 mg12.5 mg25 mg25 mg25 mg
Excipiente, cbp1 comprimido

Menu INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Tratamiento de hipertensión esencial. EXFORGE® HCT no está indicado para el tratamiento inicial de la hipertensión.

Menu FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

Propiedades farmacocinéticas:
Linealidad: Las farmacocinéticas de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida son lineales.
Amlodipino:
Absorción: Amlodipino alcanza su concentración plasmática máxima en un plazo de 6 a 12 horas cuando se administra en monoterapia oral. Su biodisponibilidad absoluta varía entre 64 y 80%. La ingesta simultánea de alimentos no afecta la biodisponibilidad de amlodipino.
Distribución: Su volumen de distribución es de 21 L/kg.
Los estudios in vitro con amlodipino indican que cerca de 97.5% del fármaco circulante se fija a proteínas plasmáticas.
Biotransformación: Una gran proporción de amlodipino (cerca de 90%) se convierte en metabolitos inactivos en el hígado, de los cuales 60% se elimina en la orina junto con 10% del compuesto original.
Excreción: Amlodipino se elimina del plasma de forma bifásica y tiene una vida media de eliminación terminal de entre 30 y 50 horas. Alcanza una concentración plasmática estacionaria al cabo de 7 u 8 días de administración continua. Diez por ciento de amlodipino inalterado se excreta en la orina con 60% de los metabolitos.
Valsartán:
Absorción: Valsartán alcanza su concentración plasmática máxima en un plazo de 2 ó 4 horas cuando se administra en monoterapia oral.
Su biodisponibilidad absoluta media es de 23% y su cinética de disminución es multiexponencial (t½ a  amp;lt; 1 h y t½ b de 9 horas aproximadamente). Los alimentos reducen la exposición [(área bajo la curva (ABC)] a valsartán en 40% aproximadamente, así como la concentración plasmática máxima (Cmáx.) en cerca de 50%; no obstante, 8 horas después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son semejantes en los grupos que reciben el fármaco con alimentos o en ayunas. Sin embargo, dicha reducción del ABC, no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, de modo que valsartán puede administrarse con o sin alimentos.
Distribución: El volumen de distribución de valsartán en el estado estacionario es de 17 L, aproximadamente, tras la administración intravenosa, lo cual indica que el fármaco no se distribuye ampliamente en los tejidos. Valsartán presenta alta unión a proteínas plasmáticas (de 94 a 97%), principalmente albúmina.
Biotransformación: Valsartán no se biotransforma en grado sumo, pues apenas 20% de la dosis se recupera en forma de metabolitos. Se han detectado concentraciones plasmáticas reducidas de un metabolito hidroxilado de valsartán (inferiores a 10% del ABC de valsartán).
Este metabolito es farmacológicamente inactivo.
Excreción: Valsartán se elimina básicamente en las heces (cerca de 83% de la dosis) y orina (en torno de 13% de la dosis) principalmente en forma de fármaco inalterado. La depuración plasmática de valsartán es de 2 L/h y su depuración renal, de 0.62 L/h (30% de la depuración total, aproximadamente) después de la administración intravenosa. La vida media de valsartán es de 6 horas.
Hidroclorotiazida:
Absorción: La absorción de hidroclorotiazida es rápida (Tmáx. de 2 h aproximadamente) tras la administración oral. El aumento del ABC medio es lineal y proporcional a la dosis en el intervalo terapéutico. La administración concomitante de alimentos aumenta o, por el contrario, reduce la disponibilidad sistémica de hidroclorotiazida en comparación con la administración en ayunas.
La magnitud de estos efectos es pequeña y no reviste interés clínico. La biodisponibilidad absoluta de hidroclorotiazida es entre 60 y 80% tras la administración oral.
Distribución: Las cinéticas de distribución y de eliminación son biexponenciales, y la vida media de eliminación, de entre 6 y 15 horas. El volumen aparente de distribución es de 4 a 8 L/kg. Hidroclorotiazida circulante se fija a proteínas séricas (entre 40 y 70%), especialmente a la albúmina. Hidroclorotiazida se acumula también en los eritrocitos alrededor de tres veces más que en el plasma.
Biotransformación: Hidroclorotiazida se elimina como fármaco inalterado.
Excreción: La cinética de hidroclorotiazida no cambia con la administración múltiple y la acumulación de fármaco es mínima si se administra una vez al día. Más de 95% de la dosis absorbida se elimina como fármaco inalterado en la orina.
Amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida: Alcanzan sus concentraciones plasmáticas máximas 6-8 horas, 3 y 2 horas después de la administración oral de EXFORGE® HCT a adultos sanos, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida con EXFORGE® HCT son idénticos a los que se observan con las formulaciones individuales.
Poblaciones especiales:
Pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos de EXFORGE® HCT en la población pediátrica.
Adultos mayores: Amlodipino alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente al mismo tiempo en los pacientes adultos mayores y jóvenes. En los adultos mayores, la depuración de amlodipino tiende a decaer y ello aumenta el ABC y la vida media de eliminación.
La exposición sistémica a valsartán es algo más elevada en los adultos mayores que en los jóvenes, pero no se ha demostrado que ello revista importancia clínica.
Los escasos datos disponibles indican que la depuración sistémica de hidroclorotiazida en los adultos mayores (sanos o hipertensos) es menor que en los voluntarios sanos jóvenes.
Dado que los tres fármacos son igualmente bien tolerados por pacientes jóvenes y adultos mayores, se recomiendan dosis normales en esta población.
Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no modifica significativamente la farmacocinética de amlodipino. No existe ninguna correlación aparente entre la función renal (determinada por medio de la depuración de creatinina) y la exposición a valsartán (valorada a través del ABC) en pacientes con grados variables de insuficiencia renal. Así pues, los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada pueden recibir la dosis inicial habitual (véase Precauciones generales).
Insuficiencia hepática: La depuración de amlodipino disminuye en los pacientes con insuficiencia hepática y ello redunda en un aumento del AUC de entre 40 y 60%. En los pacientes con hepatopatía crónica leve o moderada, la exposición a valsartán (AUC) suele ser dos veces superior (en promedio) a la de los voluntarios sanos (de igual edad, sexo y peso). Se ha de ejercer cautela en los pacientes con insuficiencia hepática (véase Precauciones generales).
Propiedades farmacodinámicas:
Grupo farmacoterapéutico: Asociaciones de antagonistas de la angiotensina II (valsartán), derivados dihidropiridínicos (amlodipino) y diuréticos tiazídicos (HCTZ), código ATC: Todavía no asignado. EXFORGE® HCT es una asociación de tres antihipertensivos con mecanismos de acción complementarios para regular la presión arterial de los pacientes con hipertensión esencial: amlodipino pertenece a la clase de los antagonistas del calcio, valsartán es un antagonista de la angiotensina II (Ang II) e hidroclorotiazida es un diurético tiazídico.
La combinación de estas sustancias ejerce un efecto antihipertensivo aditivo y reduce la presión arterial en mayor medida que cada uno de los componentes por separado.
Amlodipino: El amlodipino inhibe la entrada transmembranal de iones de calcio al interior del músculo liso vascular y cardiaco. El mecanismo de acción antihipertensivo de amlodipino estriba en un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, lo cual reduce la resistencia vascular periférica y la presión arterial. Los datos experimentales sugieren que amlodipino se fija en sitios de unión dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos. Los procesos contráctiles del músculo liso vascular y cardiaco dependen del movimiento de iones de calcio extracelulares hacia el interior de las células musculares a través de canales iónicos específicos.
Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce vasodilatación y ello a su vez una reducción de las tensiones arteriales en bipedestación y decúbito supino.
Dichos descensos de la presión arterial no se acompañan de una variación significativa de la frecuencia cardiaca ni de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas con la administración crónica.
Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con los efectos, tanto en los pacientes jóvenes como en los adultos mayores.
En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino producen una disminución de la resistencia vascular renal e incremento de la tasa de filtración glomerular y del flujo plasmático renal eficiente, sin modificación alguna de la fracción de filtración o proteinuria.
Al igual de lo que sucede con otros antagonistas del calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardiaca en reposo y durante el ejercicio (o bajo condiciones de marcapasos) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino redundan generalmente en un pequeño aumento del índice cardiaco, sin afectación significativa de la dP/dt ni de la presión o el volumen diastólico final del ventrículo izquierdo.
En los estudios de hemodinamia, el amlodipino no se asoció con un efecto inótropo negativo cuando se administró en dosis terapéuticas a animales y humanos, ni con  amp;#946;-bloqueantes a humanos.
El amlodipino no perturba la función del nódulo sinoauricular, ni la conducción auriculoventricular en los animales o los humanos.
En los ensayos clínicos de administración de amlodipino con  amp;#946;-bloqueadores a pacientes que padecían de hipertensión o angina de pecho, no se observaron efectos adversos en las magnitudes electrocardiográficas.
El amlodipino ejerce efectos clínicos benéficos en los pacientes con angina de pecho crónica estable, angina vasoespástica y cardiopatía isquémica documentada angiográficamente.
Valsartán: Valsartán es un antagonista oralmente activo, potente y específico del receptor de la angiotensina II. Actúa preferentemente sobre el subtipo de receptor AT1, que es responsable de los efectos conocidos de la angiotensina II. Las concentraciones plasmáticas elevadas de la angiotensina II tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán puede estimular el receptor AT2 no bloqueado, lo que aparentemente contrarresta el efecto del receptor AT1. Valsartán no presenta ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor por el receptor AT1 que por el AT2 (20,000 veces mayor).
Valsartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina, conocida también como cinasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradicinina. Dada la ausencia de efectos sobre la ECA y de potenciación de la bradicinina o de la sustancia P, no es probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien a tos. En los estudios clínicos en los que valsartán se comparó con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente menor (p  amp;lt; 0,05) en los pacientes tratados con valsartán que en los que recibieron el inhibidor de la ECA (2.6 frente a 7.9%, respectivamente).
En un estudio clínico efectuado en pacientes que habían experimentado previamente tos seca con inhibidores de la ECA, solo padecieron tos 19.5% de los individuos tratados con valsartán y 19.0% de los que recibieron un diurético tiazídico, en comparación con 68.5% de los tratados con un inhibidor de la ECA (p  amp;lt; 0.05). Valsartán no se fija o bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos de importancia conocida en la regulación cardiovascular.
La administración de valsartán a pacientes con hipertensión reduce la tensión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca.
En la mayoría de los pacientes, después de la administración de una dosis oral única, la actividad antihipertensiva comienza a manifestarse en un plazo de 2 horas y se logra una reducción de la tensión arterial máxima en 4 a 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste más de 24 horas tras la administración. Con la administración repetida, la máxima reducción de la tensión arterial con cualquiera de las dosis se alcanza generalmente en 2 a 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. La suspensión brusca de valsartán no se ha asociado con hipertensión de rebote ni con otros acontecimientos clínicos adversos.
Se ha demostrado que valsartán reduce significativamente las hospitalizaciones en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (clases II a IV de la NYHA). Los beneficios eran mayores en los pacientes que no recibían ni un inhibidor de la ECA ni un  amp;#946;-bloqueador. Se ha visto asimismo que valsartán reduce la mortalidad cardiovascular en pacientes clínicamente estables con diagnóstico de insuficiencia o disfunción del ventrículo izquierdo secundario a un infarto de miocardio.
Hidroclorotiazida: El principal sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es el túbulo contorneado distal de los riñones. Se ha comprobado que la corteza renal dispone de un receptor de gran afinidad que es un sitio de fijación fundamental para la acción diurética de las tiazidas y la inhibición del transporte de NaCI en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas es a través del simportador de Na+ CI-, probablemente al competir por el sitio del Cl-, con lo cual afectan los mecanismos de reabsorción de electrólitos: de forma directa, al aumentar la excreción de sodio y cloro en grado aproximadamente equivalente, y de forma indirecta, al disminuir el volumen plasmático, gracias a la acción diurética, con el consiguiente aumento de actividad de la renina plasmática y a su vez de la secreción de aldosterona con la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio sérico.
Amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida: EXFORGE® HCT fue estudiado en un estudio comparativo con tratamiento activo, doble ciego en pacientes hipertensos. Un total de 2,271 pacientes que padecían hipertensión moderada o severa (presión arterial sistólica/diastólica media basal de 170/107 mm Hg) recibieron los siguientes tratamientos: amlodipino/valsartán/HCTZ 10/320/25 mg, valsartán/HCTZ 320/25 mg, amlodipino/valsartán 10/320 mg o HCTZ/amlodipino 25/10 mg. De forma inicial los pacientes recibieron una dosis menor del tratamiento asignado, se tituló la dosis del mismo, de tal forma que a la semana dos recibieron el total de la dosis. Cincuenta y cinco por ciento de los pacientes eran varones, 14% tenían ³ 65 años de edad, 72% era de raza blanca y 17% de raza negra.
A la octava semana la reducción de la presión arterial media sistólica y diastólica fue de 39.7/24.7 mm Hg con EXFORGE® HCT (n ≡ 571), 32.0/19.7 mm Hg con valsartán/HCTZ (n ≡ 553), 33.5/21.5 mm Hg con amlodipino/valsartán (n ≡ 558) y 31.5/19.5 mm Hg con amlodipino/HCTZ (n ≡ 554). La terapia de combinación triple redujo la presión arterial sistólica y diastólica de forma significativamente superior en comparación con las terapias duales mencionadas. La reducción en la tensión arterial sistólica/diastólica lograda con EXFORGE® HCT fue 7.6/5.0 mm Hg mayor que la alcanzada con valsartán/HCTZ, 6.2/3.3 mm Hg mayor que la obtenida con amlodipino/valsartán y 8.2/5.3 mm Hg mayor que la conseguida con amlodipino/HCTZ. La máxima reducción de la presión arterial se alcanzó al cabo de dos semanas de tratamiento con la dosis máxima de EXFORGE ® HCT. Una proporción significativamente mayor de pacientes (71%) con EXFORGE® HCT alcanzó la meta de control de presión arterial ( amp;lt; 140/90 mm Hg) en comparación con las terapias duales (45 y 54%):
Un subgrupo de 268 pacientes se estudio con monitoreo ambulatorio de presión arterial. La terapia de combinación triple produjo una reducción de la presión arterial sistólica y diastólica de 24 horas clínica y estadísticamente superior a la de valsartán/HCTZ, valsartán/amlodipino e HCTZ/amlodipino.
La edad, el sexo o la raza no ejercieron ninguna influencia significativa sobre la respuesta a EXFORGE® HCT.

Menu CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a amlodipino, valsartán, hidroclorotiazida, otras sulfonamidas o cualquiera de los excipientes. EXFORGE® HCT está contraindicado durante el embarazo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Debido al componente hidroclorotiazida, EXFORGE® HCT está contraindicado en pacientes con alteración severa de la función hepática, alteración severa de la función renal (depuración de creatinina  amp;lt; 30ml/min), anuria, hipopotasemia refractaría, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

Menu PRECAUCIONES GENERALES

Pacientes con depleción de volumen y/o sodio: Se ha observado hipotensión excesiva, incluyendo hipotensión ortostática, en 1.7% de pacientes tratados con la dosis máxima de EXFORGE® HCT (10/320/25 mg) en comparación con 1.8% de pacientes tratados con valsartán/hidroclorotiazida (320/25 mg), 0.4% de pacientes tratados con amlodipiono/valsartán (10/320 mg), y 0.2% de pacientes tratados con hidroclorotiazida/amlodipino (25/10 mg) en un estudio controlado en pacientes con hipertensión no controlada moderada a severa.
En pacientes con activación del sistema renina-angiotensina, así como en pacientes con depleción de volumen y/o de sodio recibiendo dosis altas de diuréticos, pueden presentar hipotensión sintomática al recibir bloqueadores de los receptores de angiotensina.
Esta condición puede ser corregida antes de la administración de EXFORGE® HCT, o el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica.
Si ocurre hipotensión excesiva con EXFORGE® HCT, el paciente debe ser colocado en posición supina y, si es necesario, administrar por vía intravenosa una infusión de solución salina. El tratamiento puede continuarse cuando se haya estabilizado la presión arterial.
Suspensión del tratamiento con  amp;#946;-bloqueadores: EXFORGE® HCT no contiene un  amp;#946;-bloqueador y por lo tanto, no provee protección contra el peligro de la suspensión abrupta de un  amp;#946;-bloqueador; la suspensión debe realizarse por disminución gradual de la dosis del  amp;#946;-bloqueador.
Alteración de la función renal: No se requiere ajuste de dosis de EXFORGE® HCT en pacientes con alteración de la función renal leve a moderada. Debido al componente de hidroclorotiazida, EXFORGE® HCT no está recomendado para su uso en pacientes con alteración severa de la función renal (depuración de creatinina  amp;lt; 30 ml/min). (Véase contraindicaciones).
Estenosis de la arteria renal: No se dispone de datos del uso de EXFORGE® HCT en pacientes con estenosis de arterial renal unilateral o bilateral, de un riñón único.
Transplante de riñón: No hay experiencia del uso de EXFORGE® HCT en pacientes con trasplante reciente de riñón.
Alteración de la función hepática: En su mayoría, valsartán es eliminado sin cambio a través de la bilis mientras que amlodipino es extensivamente metabolizado por el hígado. Se deberá tener especial precaución cuando se administre EXFORGE® HCT a pacientes con alteración de la función hepática o desórdenes obstructivos biliares. Debido al componente hidroclorotiazida, EXFORGE® HCT no es recomendado en pacientes con alteración severa de la función hepática.
Estenosis de la aorta y válvula mitral, cardiomiopatía obstructiva hipertrófica: Al igual que otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes que sufren de estenosis aórtica o mitral, o cardiomiopatía obstructiva hipertrófica.
Cambios en electrólitos séricos:
Hidroclorotiazida: El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de sal que contiene potasio o fármacos que incrementan los niveles de potasio (heparina, etcétera) pueden llevar a hiperpotasemia y deberán usarse con precaución. Se ha reportado hipopotasemia en el tratamiento con diuréticos tiazídicos incluyendo hidroclorotiazida. Se recomienda el monitoreo frecuente de potasio.
El tratamiento con diuréticos tiazídicos , incluyendo hidroclorotiazida, ha sido asociado con hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, incrementan la excreción urinaria de magnesio, que puede resultar en hipomagnesemia. Para cualquier paciente en tratamiento con diuréticos, se recomienda realizar la determinación periódica de electrólitos séricos, particularmente de potasio en intervalos apropiados.
Amlodipino-valsartán-hidroclorotiazida: En estudios controlados de EXFORGE® HCT en pacientes con hipertensión moderada a severa, la incidencia de hipopotasemia (potasio sérico  amp;lt; 3.5, mEq/L) a cualquier punto posbasal con la dosis máxima de EXFORGE® HCT (10/320/25 mg) fue 9.9% comparada con 24.5% con hidroclorotiazida/amlodipino (25/10 mg), 6.6% con valsartán/hidroclorotiazida (320/25 mg) y 2.7% con amlodipino/valsartán (10/320 mg). Un paciente (0.2%) suspendió el tratamiento debido a un evento adverso secundario a hipopotasemia en cada uno de los grupos de EXFORGE® HCT e hidroclorotiazida/amlodipino. La incidencia de hiperpotasemia (potasio sérico  amp;gt; 5.7 mEq/L) fue de 0.4% con EXFORGE® HCT comparado con 0.2-0.7% con las terapias duales. En el estudio controlado de EXFORGE® HCT, los efectos opuestos en el metabolismo del potasio de valsartán 320 mg e hidroclorotiazida 25 mg producen un balance en el potasio sérico de varios pacientes. En otros pacientes, uno u otros efectos pueden ser dominantes. Deberán realizarse determinaciones periódicas de los electrólitos séricos para detectar posible desequilibrio de electrólitos con intervalos apropiados.
Lupus eritematoso sistémico: Se ha reportado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.
Otros desórdenes metabólicos: Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa e incrementar los niveles séricos de colesterol, triglicéridos y ácido úrico.
Efectos sobre la capacidad de manejar y el uso de maquinaria: No hay estudios de los efectos en la capacidad para manejar y operar maquinaria.
Se deberá tomar en consideración que puede ocurrir mareo o cansancio de forma ocasional.

Menu RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Embarazo: Debido al mecanismo de acción de los antagonistas de la angiotensina II, no se puede excluir riesgo para el feto. Se ha reportado que la administración de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (una clase específica de fármacos que actúan en el sistema renina-angiotensina-aldosterona, SRAA) a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre pueden causar daño y muerte al feto en desarrollo. Adicionalmente, los datos retrospectivos, el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina durante el primer trimestre del embarazo han sido asociados a riesgo potencial de defectos congénitos en el neonato. Hidroclorotiazida cruza la placenta. La exposición intrauterina de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, se asocia con trombocitopenia fetal o neonatal, y puede estar asociada con otras reacciones adversas que han ocurrido en adultos.
Existen reportes de aborto espontáneo, oligohidramnios y disfunción renal en neonatos, cuando las mujeres embarazadas han tomado inadvertidamente valsartán. Al igual que cualquier fármaco que actúa en el SRAA, EXFORGE® HCT no deberá usarse durante el embarazo (véase Contraindicaciones) o en mujeres que planean embarazarse. Los profesionales de la salud que prescriban cualquier agente que actúe en el SRAA deberán informar a las mujeres con potencial de embarazo sobre los riesgos potenciales de estos agentes durante el embarazo.
En caso de embarazo durante el tratamiento con EXFORGE® HCT, se deberá suspender el tratamiento tan pronto como sea posible.
Lactancia: Se desconoce si valsartán y/o amlodipino son excretados en la leche materna. Vasartán fue excretado en la leche de ratas lactando. Hidroclorotiazida es excretada en leche materna. Por lo anterior, no se recomienda el uso de EXFORGE® HCT durante la lactancia.

Menu REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

La presentación del perfil de seguridad de EXFORGE® HCT está basado en la experiencia con EXFORGE® HCT, EXFORGE® (amlodipino y valsartán) y los componentes individuales. Informacion de EXFORGE® HCT : Se evaluó la seguridad de EXFORGE® HCT a su dosis máxima de 10/320/25 mg en un estudio clínico controlado con 2,271 pacientes, 582 de los cuales recibieron valsartán en combinación con amlodipino e Hidroclorotiazida.
No se observaron reacciones adversas nuevas significativas o eventos adversos inesperados con el tratamiento de combinación triple en comparación con los efectos conocidos de los componentes de la monoterapia.
No se observaron riesgos adicionales a los previamente identificados con el tratamiento a largo plazo.
EXFORGE® HCT fue generalmente bien tolerado sin especial atención en el género, edad o raza. Los cambios en los parámetros de laboratorio observados con la combinación de EXFORGE® HCT fueron menores y consistentes con los mecanismos farmacológicos de acción de los agentes en monoterapia.
La presencia de valsartán en la combinación doble o la combinación triple atenúo el efecto de hipopotasémico de hidroclorotiazida. Los eventos adversos más frecuentemente reportados en dicho estudio (incidencia superior a 2% en el grupo que recibió la combinación triple), sin relación causal con el fármaco de investigación, se presenta en la tabla 1 por orden decreciente de frecuencia.
Tabla 1
Valsartán/HCTZ/
amlodipino
%
Valsartán/
HCTZ
%
Valsartán/
amlodipino
%
HCTZ/
amlodipino
%
Mareo7.77.02.33.9
Edema periférico4.50.98.58.9
Cefalea4.35.44.97.0
Dispepsia2.20.91.10.4
Fatiga2.22.72.11.4
Espasmo muscular2.21.21.20.9
Dolor de espalda2.12.30.92.1
Rinofaringitis2.12.32.32.1
Náuseas2.11.31.82.1

Información de EXFORGE®: La seguridad de EXFORGE® ha sido evaluada en cinco estudios clínicos controlados con 5,175 pacientes, 2,613 de los cuales recibieron valsartán en combinación con amlodipino. Las reacciones adversas (tabla 2) observadas en el programa clínico de EXFORGE® son ordenadas por frecuencias, la más frecuente primero, usando la siguiente convención: muy frecuente ( amp;#8805; 1/10); frecuente ( amp;#8805; 1/100,  amp;lt; 1/10); poco frecuente ( amp;#8805; 1/1,000,  amp;lt; 1/100); raro ( amp;#8805; 1/10,000,  amp;lt; 1/1,000) muy raro ( amp;lt; 1/10,000), incluyendo reportes aislados. En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enlistan en orden decreciente por severidad.
Tabla 2
Infecciones e infestaciones
Frecuente:Rinofaringitis, influenza.
Trastornos del sistema inmunológico
Raro:Hipersensibilidad.
Trastornos oculares
Raro:Trastornos visuales.
Trastornos psiquiátricos
Raro:Ansiedad.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuente:Cefalea.
Poco frecuente:Mareos, somnolencia, mareo postural,
parestesia.
Trastornos del oído y el laberinto
Poco frecuente:Vértigo.
Raro:Tinnitus.
Trastornos cardiacos
Poco frecuente:Taquicardia, palpitaciones.
Raro:Síncope.
Trastornos vasculares
Poco frecuente:Hipotensión ortostática.
Raro:Hipotensión.
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
Poco frecuente:Tos, dolor laringofaríngeo.
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuente:Diarrea, náuseas, dolor abdominal,
estreñimiento, xerostomía.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuente:Exantema, eritema.
Raro:Hiperhidrosis, exantema, prurito.
Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo
Poco frecuente:Hinchazón articular, dolor de espalda, artralgia.
Raro:Espasmos musculares, sensación de pesadez.
Trastornos renales y urinarios
Raro:Poliaquiuria, poliuria.
Trastornos del aparato reproductor y mamarios
Raro:Disfunción eréctil.
Trastornos generales y afecciones en el sitio de
administración
Frecuente:Edema, edema localizado, edema facial, edema
periférico, fatiga, rubicundez, astenia, sofoco.

Información adicional de los componentes individuales: Las reacciones adversas previamente reportadas con uno de los componentes individuales puede ocurrir con EXFORGE® HCT aún si no se observó en el estudio clínico pivote.
Amlodipino: Otras reacciones adversas reportadas en estudios clínicos con amlodipino en monoterapia, sin relación causal al fármaco de estudio, fueron: El evento adverso más frecuente observado fue vómito.
Los eventos adversos menos frecuente observados fueron alopecia, alteraciones de los hábitos intestinales, dispepsia, disnea, rinitis, gastritis, hiperplasia gingival, gineomastia, hiperglucemia, disfunción eréctil, incremento de la frecuencia urinaria, leucopenia, malestar, cambios de humor, mialgia, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis, trombocitopenia, vasculitis, angioedema y eritema multiforme.
En un estudio de larga duración controlado con placebo (PRAISE-2) de administración de amlodipino a pacientes con insuficiencia cardiaca (grados III y IV de la NYHA) de etiología no isquémica, el amlodipino se asoció con un mayor número de reportes de edema pulmonar, a pesar que no había ninguna diferencia significativa en la frecuencia de agravación de la insuficiencia cardiaca en comparación con el placebo.
Riesgo de infarto de miocardio o de aumento de angina de pecho: De forma esporádica, particularmente en pacientes con enfermedad arterial obstructiva coronaria severa, se presentó un incremento en la frecuencia, la duración o la severidad de angina de pecho o infarto agudo al miocardio, al comienzo del tratamiento con un antagonista del calcio o en el momento de aumentar la dosificación, especialmente en aquellos pacientes que padecían una arteriopatía coronaria grave. También se han registrado arritmias (taquicardia ventricular y fibrilación auricular, por ejemplo) con los antagonistas del calcio. Estos eventos adversos pueden no ser distinguibles de la evolución natural de la enfermedad subyacente.
Valsartán: Otros eventos adversos adicionales reportados en estudios clínicos con valsartán en monoterapia, en la indicación de hipertensión, sin relación a su asociación causal con el fármaco de estudio, fueron las siguientes:
Infecciones virales, infecciones del tracto respiratorio superior, sinusitis, rinitis, neutropenia e insomnio.
En raros casos, valsartán puede estar asociado con disminución en la hemoglobina y hematocrito. En estudios controlados, 0.8 y 0.4% de pacientes que recibieron valsartán mostraron disminución significativa ( amp;gt; 20%) en el hematocrito y hemoglobina, respectivamente, En comparación, 0,1% de los pacientes que recibieron placebo, mostraron disminución significativa en el hematócrito y hemoglobina.
Se observó neutropenia en 1.9% de los pacientes tratados con valsartán vs. 1.6% de los pacientes tratados con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.
En pacientes con insuficiencia cardiaca, se observó incremento mayor a 50% en la creatinina en 3.9% de los pacientes tratados con valsartán en comparación a 0.9% de los pacientes tratados con placebo.
En pacientes con infarto al miocardio previo, se observó una duplicación en los niveles de creatinina sérica en 4.2% de los pacientes tratados con valsartán y 3.4% de los pacientes tratados con captopril.
En pacientes con insuficiencia cardiaca, se observó un incremento mayor a 20% en el potasio sérico en 10% de los pacientes tratados con valsartán en comparación a 5.1% de los pacientes tratados con placebo.
En pacientes con insuficiencia cardiaca, se observó un incremento mayor a 50% en el nitrógeno ureico plasmático en 16.6% de los pacientes tratados con valsartán en comparación a 6.3% de los pacientes tratados con placebo.
Combinación valsartán/hidroclorotiazida (Co-Diovan® ): Otros eventos adversos reportados con terapia de combinación de valsartán/hidroclorotiazida fueron: infección del tracto respiratorio superior, dolor abdominal (cuadrantes superiores), artritis, bronquitis, bronquitis aguda, dolor de pecho, disnea, gastroenteritis, hipoestesia, hipopotasemia, insomnio, distensión muscular, congestión nasal, dolor de cuello, otitis media, dolor en las extremidades, pirexia, congestión sinusal, sinusitis, esguince de ligamentos, infección de vías urinarias, infección viral, visión borrosa, angioedema, enfermedad del suero, vasculitis, insuficiencia renal, mialgia, disminución del potasio sérico, aumento de creatinina y del nitrógeno ureico plasmático.
Asimismo se han registrado algunos casos de edema pulmonar atribuido a hidroclorotiazida, con infiltración granulocítica y depósito de IgG en membranas alveolares. El edema pulmonar no cardiogénico puede ser una reacción inmunológicamente mediada idiosincrásica rara por hidroclorotiazida.
Hidroclorotiazida: En los pacientes tratados en monoterapia con diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida, se han notificado los eventos adversos siguientes, sin relación de su asociación causal con el fármaco de estudio:
Trastornos electrolíticos y metabólicos (véase Precauciones generales).
Frecuentes: urticaria, falta de apetito, vómitos, hipotensión ortostática, que puede agravarse con bebidas alcohólicas, anestésicos o sedantes.
Raros: reacción de fotosensibilidad, malestar abdominal, estreñimiento, colestasis o ictericia, arritmia, trastorno del sueño, depresión, parestesia, trastornos visuales.
Muy raros: vasculitis necrosante y necrólisis epidémica tóxica, reacciones parecidas al lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, pancreatitis, leucocitopenia, agranulocitosis, insuficiencia medular, anemia hemolítica, reacciones de hipersensibilidad, disnea, neumonitis, edema pulmonar.

Menu INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Amlodipino: En monoterapia, amlodipino ha sido administrado seguramente con diuréticos tiazídicos,  amp;#946;-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos de acción prolongada, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafil, geles de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio y simeticona, cimetidina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos y fármacos hipoglucemiantes orales.
Valsartán: En la monoterapia con valsartán, no se han encontrado interacciones clínicas significativas con los siguientes fármacos: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida.
El uso concomitante con suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de sal que contienen potasio, u otros fármacos que pueden incrementar los niveles de potasio (heparina, etcétera) requieren precaución y monitoreo frecuente de los niveles de potasio.
Hidroclorotiazida:
Litio: Se ha reportado incremento reversible de las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y tiazidas. Por lo anterior, se recomienda monitorear las concentraciones séricas de litio durante el uso concurrente.
Derivados de curare: Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, potencian la acción de los derivados del curare.
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos: La administración concomitante de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo: derivados del ácido salicílico, indometacina), pueden disminuir la actividad diurética y antihipertensiva del componente tiazida de EXFORGE® HCT. La hipovolemia concurrente puede inducir falla renal aguda.
Productos medicinales que afectan el potasio: Los efectos hipopotasémicos de los diuréticos pueden incrementarse por diuréticos caliuréticos, corticosteroides, hormona adenocorticotrópica, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, y derivados del ácido salicílico.
Glucósidos digitales: La hipopotasemia inducida por tiazidas o hipomagnesemia puede ocurrir como efecto no deseado, favoreciendo la aparición de arritmias cardiacas inducidas por digitalis.
Productos medicinales antidiabéticos: Puede ser necesario reajustar la dosis de la insulina y agentes orales antidiabéticos.
Agentes anticolinérgicos: La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede incrementar por acción de los agentes anticolinérgicos (por ejemplo: atropina, biperiden) aparentemente debido a una disminución en la motilidad intestinal y la velocidad de vaciado gástrico.
Metildopa: Ha habido reportes en la literatura de anemia hemolítica que ocurre con el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.
Colestiramina: La absorción de los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, se disminuye por la colestiramina.
Vitamina D y sales de calcio: La administración de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con vitamina D o sales de calcio pueden potenciar el incremento sérico de calcio.
Ciclosporina: El tratamiento concomitante con ciclosporina puede incrementar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones similares a la gota.
Carbamazepina: Los pacientes que reciben hidroclorotiazida concomitante con carbamazepina pueden desarrollar hiponatremia. Se deberá advertir a estos pacientes sobre la posibilidad de hiponatremia, y deberán monitorearse adecuadamente.
Otras interacciones: La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol, pueden incrementar el riesgo de reacciones adversas causadas por amantadita, pueden incrementar el efecto hiperglucémico de diazóxido, y pueden reducir la excreción renal de fármacos citotóxicos (por ejemplo: ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar los efectos mielosupresores.

Menu PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

En diverso estudios preclínicos de toxicidad realizados en diferentes especies de animales con amlodipino, valsartán, hidroclorotiazida o las asociaciones de valsartán/hidroclorotiazida, amlodipino/valsartán y amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida (EXFORGE® HCT) no arrojaron evidencia de toxicidad general ni de toxicidad en órganos específicos que impidiesen el desarrollo de EXFORGE® HCT para uso clínico en el humano. En los estudios preclínicos de toxicidad en ratas a las que se administró amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida por espacio de 13 semanas, la dosis máxima sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 0.5/8/1.25 mg/kg/día. Dosis más altas de esta asociación ( amp;#8804; 2/32/5 mg/kg/día) provocaron una reducción de la masa eritrocítica (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito y reticulocitos), un aumento de urea sérica, un aumento de creatinina sérica, un aumento de potasio sérico, hiperplasia yuxtaglomerular en el riñón y erosiones focales en el estómago glandular de las ratas. Todos esos cambios revirtieron tras un periodo de recuperación de 4 semanas y se consideraron efectos farmacológicos extremos.No se han realizado estudios de mutagénesis ni de carcinogénesis con la asociación de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida, pues no se tienen indicios de interacción alguna entre dichos fármacos, que se comercializan desde hace mucho tiempo. De todos modos, los estudios de mutagénesis o carcinogénesis realizados con amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida por separado han dado resultados negativos.

Menu DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Oral.

La dosis recomendada es un comprimido al día. En pacientes cuya presión arterial no es adecuadamente controlada con tratamiento combinado, puede cambiarse directamente a la terapia de combinación con EXFORGE® HCT.
Por conveniencia, los pacientes que reciben valsartán, amlodipino e hidroclorotiazida en comprimidos separados pueden ser cambiados a EXFORGE® HCT conteniendo las mismas dosis de los componentes. En pacientes que experimenten limitaciones de dosis por reacciones adversas en cualquier combinación dual de los componentes de EXFORGE® HCT pueden ser cambiados a EXFORGE® HCT conteniendo una menor dosis de ese componente para alcanzar reducciones similares de la presión arterial.
La dosis puede incrementarse después de dos semanas. El máximo efecto antihipertensivo de EXFORGE® HCT es alcanzado en un periodo de dos semanas después del cambio de dosis. La dosis máxima recomendada de EXFORGE® HCT es 10/320/25 mg.
EXFORGE® HCT puede ser tomado con o sin alimentos. Se recomienda tomar EXFORGE® HCT con un poco de agua.
Adultos mayores: No se requiere ajuste de dosis inicial para pacientes adultos mayores.
Niños y adolescentes (menores a 18 años): EXFORGE® HCT no es recomendado para su uso en pacientes menores de 18 años debido a la falta de datos de seguridad y eficacia.
Alteración de la función renal y hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal leve a moderada, pero se recomienda precaución al administrar EXFORGE® HCT en pacientes con alteración de la función hepática o desórdenes biliares obstructivos. Debido al componente hidroclorotiazida, EXFORGE® HCT no es recomendado en pacientes con alteración severa de la función renal (depuración de creatinina  amp;lt; 30 ml/min) y en pacientes con alteración severa de la función hepática (véase Contraindicaciones y Farmacocinética y farmacodinamia en humanos).

Menu MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

No se conocen casos de sobredosis con EXFORGE® HCT. El principal síntoma de la sobredosis de valsartán será probablemente la hipotensión pronunciada acompañada de mareo. La sobredosis de amlodipino puede provocar vasodilatación periférica excesiva y probablemente taquicardia refleja. Se han registrado casos de hipotensión sistémica acentuada y potencialmente duradera, incluso de choque ( shock) con desenlace mortal.
Si la ingestión es reciente, se puede inducir el vómito o proceder al lavado gástrico.
La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente después de la ingestión o en las dos horas posteriores a la ingestión de amlodipino reduce significativamente la absorción de amlodipino.
La hipotensión clínicamente significativa por sobredosis de EXFORGE® HCT exige un apoyo cardiovascular activo, incluyendo monitoreo frecuente de la función cardiaca y respiratoria, elevación de las extremidades, y atención al volumen de líquido circulante y la producción de orina. La administración de un vasoconstrictor, si no está contraindicada, puede ayudar a restaurar el tono vascular y la presión arterial. El gluconato de calcio intravenoso puede contribuir a revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio.
No es probable que valsartán y amlodipino se eliminen por hemodiálisis; en cambio, hidroclorotiazida puede eliminarse por esa vía.

Menu PRESENTACIONES

Cajas de cartón con 14 y 28 comprimidos de 5 mg/160 mg/12.5 mg y 10 mg/320 mg/25 mg en envase de burbuja (AI/PCV/PVDC).

Menu RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

Menu LEYENDAS DE PROTECCIÓN, LABORATORIO Y REGISTRO/IPPA

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C. Protéjase de la luz.

Hecho en Suiza por: Novartis Pharma Stein A. G.
Distribuido por: NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 200M2009, SSA IV 093300CT050577/2009

Última actualización: 2011-07-26